La douleur, qu'il s'agisse de la sienne ou de celle des autres, est l'une des thématiques majeures de l'art épistolaire. Lorsqu'il s'agit de la douleur physique et de ses manifestations, médecine et philosophie s'y croisent, notamment lorsqu'il est question de rechercher des remèdes. La souffrance morale est aussi traitée, dans une perspective qui embrasse à la fois les sources et les convictions religieuses, sociales et culturelles. Les lettres offrent plusieurs cas de figure et d'espoirs de réponse : puissance ou impuissance de la correspondance — et plus largement de l'art — contre le mal intérieur, utilisation des épîtres au service d'une thérapie dont l'homme se veut le seul objet, recours à la divinité clans une économie du salut. Le deuil, enfin, qu'il s'agisse de drames aussi célèbres que Catulle et la perte de son frère, Cicéron et celle de sa fille Tullia, ouvre la porte au genre de la consolatio : messages chrétiens insérés dans le cadre de la foi, angoisse de la mort compensée par la croyance en l'au-delà, richesse du mysticisme venant au secours de la peur inhérente à notre condition mortelle.