Est-il vrai que le « ou » exprime la lourdeur comme le pense Victor Hugo et que le « r » évoque l’écoulement de l’eau comme l’affirme Platon ? Quelle est la durée moyenne de vie d’un mot ? Pourrait-on écrire un roman français en utilisant exclusivement des mots d’origine étrangère ? Pourquoi les grands singes utilisent-ils trois cris différents pour prévenir d’un danger ? 
Une foule d’interrogations secondaires apparaissent autour de la question principale : quand les hommes ont-ils parlé ? Et qu’est-ce qu’ils ont dit quand ils ont parlé ? Quel a été le premier mot ? 
Le problème fait d’autant plus rêver qu’il est difficile à résoudre. Il fallait donc un roman pour l’aborder. Le premier mot est avant tout l’histoire d’un homme, Miltiadis, né en Grèce, professeur de littérature comparée à Paris, qui aimerait, avant de mourir, connaître ce mot. Hélas, il meurt avant de l’avoir découvert. C’est sa soeur, une femme d’une soixantaine d’années, qui se chargera d’élucider l’énigme. Elle rencontrera des scientifiques de tous bords,squi lui parleront du cerveau humain, du langage des bébés, des chimpanzés et de l’homo sapiens, de Darwin et des créationnistes, de Rousseau et d’un roi d’Égypte qui avait fait élever ses enfants loin du monde pour voir dans quelle langue ils s’exprimeraient spontanément. 
On verra évoluer autour d’elle plusieurs personnages ; Aliki, la femme du disparu, Théano, sa fille, Jean-Christophe, son ami de toujours, Bouvier, son vieux maître, un professeur de linguistique américain qui meurt dans les bras d’une femme dont il ne connaît pas la langue, une mendiante roumaine qui apprend le français sous la couverture qui lui sert d’abri, et Audrey, une jeune fille sourde, qui se prépare à participer à une représentation d’Antigone en langue des signes. Il semble que nos ancêtres gesticulaient beaucoup avant de commencer à parler, comme d’ailleurs nous continuons à le faire.
La passion que met cette femme à mener son enquête jusqu’au bout donne la mesure de sa détresse. Comme elle ne peut pas échouer, elle réussira.