Les dimensions mortelles qui se dressaient au-dessus de Londres ont été scellées, et les monstres ont disparus.
Mais Sherlock Holmes et Docteur Watson ont eu vent qu’une créature encore plus terrifiante se tapit dans l’ombre - le grand Cthulhu lui-même aurait été aperçu dans les eaux d’Innsmouth, dans le Massachusetts. Seul Holmes peut se dresser contre lui.

Dans le village boueux d’Innsmouth, cernés par des habitants plus reptiliens qu’humains, Holmes rencontre à nouveau son némésis, Moriarty, et il n’est pas seul. Amelia Scarcliffe et Maria Fitzgerald, les messagères de Dagon, ont invoqué Cthulhu.

Leur mission : anéantir l’humanité et transformer la Terre en un véritable cauchemar.