Lyon est — au XVIe siècle — la seconde ville du royaume, et son importance se compare presque à celle de Paris. La ville est alors une étape indispensable. Les visites royales s’y succèdent, depuis l’entrée de François Ier en 1515, jusqu’à celle d’Henri III en 1574. C’est — au surplus — la première place financière de France, et son essor économique fait prendre conscience aux consuls de la nécessité d’organiser un enseignement public, qui dépasse le cadre de l’école cathédrale et des petites écoles privées. Le collège de la Trinité est donc fondé par le Consulat en 1527, et devient bientôt le centre le plus actif de la diffusion de la Réforme par l’intermédiaire de jeunes régents humanistes gagnés aux idées nouvelles. Le plus célèbre d’entre eux, Barthélemy Aneau, est assassiné le jour de la Fête-Dieu, en 1561. Après l’occupation protestante, qui se termine en 1563, les Jésuites jouent un rôle de plus en plus marquant. Le collège leur est confié en 1565, et devient le centre de la Contre-Réforme sous l’impulsion du Père Émond Auger, futur confesseur d’Henri III. Ils appliquent alors, avec succès, leurs méthodes pédagogiques. Mais dans la ville, ralliée au parti de la Sainte-Union depuis 1589, ils se trouvent englobés dans le discrédit qui atteint le duc de Nemours, gouverneur de Lyon. Leur refus de reconnaître Henri IV entraîne, après l’attentat de Châtel, leur expulsion en 1595.